中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究員汪敏先研究組與美國博德研究所、麻省總醫(yī)院博士Amit V. Khera研究組合作，開發(fā)整合了不同族裔人群背景及多個冠心病臨床危險因素信息的全基因組多基因風(fēng)險評分新模型——GPSmult。相關(guān)研究7月7日發(fā)表于《自然—醫(yī)學(xué)》。該成果有望在冠心病高風(fēng)險人群的早期識別及精確分層上發(fā)揮作用，促進(jìn)冠心病精準(zhǔn)防治。

冠心病是導(dǎo)致人類死亡的最主要疾病之一，受個體遺傳、代謝及不良生活方式的共同影響，其中遺傳因素的影響約為40%~60%。由于個體基因信息在一生中基本保持不變，并且早在嬰幼兒時期即可通過血液或唾液等無創(chuàng)方式采集獲得，GPSmult模型能夠在生命最早期基于個體基因信息預(yù)測其未來發(fā)生冠心病的風(fēng)險，從而為盡早預(yù)防與干預(yù)疾病爭取了廣闊的時間窗口。

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(資料圖)

“我們的模型預(yù)測準(zhǔn)確性超過了美國臨床預(yù)防醫(yī)學(xué)領(lǐng)域用于評估個體動脈粥樣硬化性心血管疾病患病風(fēng)險的‘金標(biāo)準(zhǔn)’，大幅提高了利用基因組遺傳信息預(yù)測個體未來患冠心病風(fēng)險的準(zhǔn)確度，能夠進(jìn)一步改善約40%個體的風(fēng)險預(yù)測準(zhǔn)確性?！蓖裘粝葘Α吨袊茖W(xué)報》說。

該模型利用來源于冠心病全基因組關(guān)聯(lián)研究國際聯(lián)盟的全球多個族裔人群近27萬例冠心病患者和118萬例健康人群的全基因組對比關(guān)聯(lián)研究結(jié)果，分析了基因變異與疾病之間的相關(guān)關(guān)系，并對全基因組范圍內(nèi)與疾病風(fēng)險相關(guān)的所有遺傳變異位點進(jìn)行建模整合。為提高模型預(yù)測準(zhǔn)確性，研究者進(jìn)一步整合了基因變異與十種冠心病臨床危險因素及關(guān)聯(lián)共病之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，使用樣本數(shù)超過了1346萬例。研究者在多族裔人群背景、總計超51萬人的獨立驗證人群中，對新模型的準(zhǔn)確性進(jìn)行了全面評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與當(dāng)前已發(fā)表的27種基于全基因組信息預(yù)測冠心病風(fēng)險的模型相比，新模型的準(zhǔn)確性均有顯著提升。

冠心病患病風(fēng)險與多基因風(fēng)險評分分布之間的關(guān)系 作者供圖

研究者還將英國生物銀行中的30.8萬歐洲人群依據(jù)GPSmult評分從小到大平均分為100組，統(tǒng)計每組內(nèi)實際發(fā)生冠心病的人數(shù)比例。結(jié)果顯示，GPSmult模型計算出的多基因風(fēng)險評分與疾病風(fēng)險之間具有顯著的相關(guān)性，得分最低的組內(nèi)冠心病的發(fā)生率小于0.6%，然而得分最高的組內(nèi)冠心病的發(fā)生率高達(dá)16.3%，兩組之間疾病的實際發(fā)生率相差近27倍，進(jìn)一步證明了新模型預(yù)測的準(zhǔn)確定。

目前的心血管病預(yù)防指南推薦對既往有過冠心病、外周動脈疾病、缺血性卒中、糖尿病或嚴(yán)重高膽固醇血癥病史的個體使用他汀類藥物治療，以幫助降低心血管疾病再次發(fā)生的風(fēng)險和死亡率。研究者回顧分析了英國生物銀行中30.8萬歐洲人群長達(dá) 12年的隨訪跟蹤數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)位于GPSmult評分分布前3%的個體盡管沒有上述既往病史，其冠心病的發(fā)生風(fēng)險與已有疾病史的個體幾乎相當(dāng)。

“美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會合并隊列方程主要利用血脂、血壓、年齡及性別等傳統(tǒng)心血管疾病危險因素建模，預(yù)測個體未來10年的動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險。而GPSmult基于個體基因信息預(yù)測先天疾病風(fēng)險，將兩種模型整合使用預(yù)測效果更優(yōu)?！蓖裘粝日f。研究者通過對英國生物銀行中32.6萬多族裔人群的數(shù)據(jù)分析顯示，在傳統(tǒng)風(fēng)險模型的多個疾病風(fēng)險分層中，GPSmult均能進(jìn)一步增強(qiáng)對個體患病風(fēng)險的預(yù)測，且廣泛適用于不同遺傳背景的個體，特別是對南亞人群或者是傳統(tǒng)危險分層處于高風(fēng)險（風(fēng)險大于20%）的個體，其增強(qiáng)效果更加明顯。

模型架構(gòu)及訓(xùn)練與驗證示意圖 作者供圖

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02429-x

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