FDA將對(duì)基于單一國(guó)家臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)審批“變臉”，監(jiān)管趨嚴(yán)的風(fēng)聲已經(jīng)沸沸揚(yáng)揚(yáng)的傳了好一陣，第一個(gè)確實(shí)的消息落在了信達(dá)和禮來(lái)的PD-1上。

01

風(fēng)向忽然變了

2月10日，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì)(ODAC)就禮來(lái)與信達(dá)的PD-1抑制劑sintilimab(信迪利單抗)針對(duì)非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的BLA申請(qǐng)進(jìn)行了投票表決。委員會(huì)投票建議需要在獲批前補(bǔ)充額外臨床試驗(yàn)，證明信迪利單抗在美國(guó)人群和美國(guó)醫(yī)療實(shí)踐中的適用性。

這場(chǎng)準(zhǔn)備了兩年多的出海嘗試暫時(shí)以這種并不盡如人意的方式告一段落。

這并不是信達(dá)一家所面臨的問(wèn)題。作為國(guó)內(nèi)第一個(gè)做PD-1大適應(yīng)癥去美國(guó)常規(guī)申報(bào)的中國(guó)創(chuàng)新藥企，信達(dá)自然承擔(dān)了更大的風(fēng)險(xiǎn)，但其實(shí)直到2021年12月之前“一切進(jìn)展得都相對(duì)順利”。

去年12月國(guó)內(nèi)開(kāi)始嗅到美國(guó)在國(guó)產(chǎn)PD-1出海這件事上的態(tài)度變化，風(fēng)向忽然變了。

最直接的聲音來(lái)自FDA的官員。

2021年12月16日，F(xiàn)DA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur在接受媒體采訪時(shí)指出，目前FDA新藥獲批中靠單一國(guó)家臨床數(shù)據(jù)的情況“存在問(wèn)題”，并點(diǎn)名中國(guó)。他表示這與美國(guó)倡導(dǎo)的在臨床試驗(yàn)中增加患者多樣性的原則“背道而馳”。

Richard Pazdur是FDA腫瘤藥物審評(píng)中最具影響力人物，2005年FDA腫瘤卓越中心創(chuàng)立伊始便一直擔(dān)任該機(jī)構(gòu)主任。如此尖銳的聲音從他口中發(fā)出，縱然不是官方正式聲明也無(wú)異于向中國(guó)創(chuàng)新藥出海這攤池水中投下了巨石。

2018年Richard Pazdur曾到訪中國(guó)，那時(shí)他還明確地“鼓勵(lì)”中國(guó)公司將PD-1/PD-L1帶入美國(guó)市場(chǎng)，與跨國(guó)大藥企競(jìng)爭(zhēng)來(lái)降低美國(guó)高昂的藥品價(jià)格?！爸灰|(zhì)量好，F(xiàn)DA一定會(huì)接受僅依靠中國(guó)臨床數(shù)據(jù)的申請(qǐng)。”他當(dāng)時(shí)這樣說(shuō)道。2019年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)舉辦的會(huì)議上，Richard Pazdur再次公開(kāi)表示“中國(guó)公司赴美競(jìng)爭(zhēng)PD-1價(jià)格，可能對(duì)所有人都是件好事?！?/p>

從“好事”到“問(wèn)題”的落差刺激著外界神經(jīng)的同時(shí)，似乎也預(yù)示著接下來(lái)FDA可能采取的行動(dòng)。今年1月份花旗銀行就解讀，美國(guó)或許將基于同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)、臨床資源和定價(jià)體系等多方面因素考慮收緊對(duì)中國(guó)PD-1單抗的監(jiān)管。

中國(guó)農(nóng)歷新年一過(guò)，Richard Pazdur再次公開(kāi)表示國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，而非單一國(guó)家數(shù)據(jù)，才是橫跨全球藥物開(kāi)發(fā)和監(jiān)管協(xié)調(diào)的橋梁，并將自己2019年鼓勵(lì)中國(guó)數(shù)據(jù)PD-1來(lái)美國(guó)申報(bào)的表態(tài)稱(chēng)作“可能被利用的監(jiān)管漏洞”。Richard Pazdur在外媒的追問(wèn)中表示自己有權(quán)改變態(tài)度，對(duì)中國(guó)抗腫瘤藥沒(méi)有歉意。

到2月8日晚FDA掛網(wǎng)ODAC會(huì)議的首批材料，F(xiàn)DA針對(duì)單一國(guó)家臨床數(shù)據(jù)收緊監(jiān)管的信號(hào)被正式地釋放了出來(lái)。恰恰是這場(chǎng)針對(duì)國(guó)產(chǎn)第一個(gè)出海PD-1的ODAC會(huì)議充當(dāng)了FDA闡明“新規(guī)則”的發(fā)言場(chǎng)。

對(duì)此，有擔(dān)憂的聲音說(shuō)未來(lái)FDA針對(duì)中國(guó)藥企的監(jiān)管將越來(lái)越嚴(yán)，這將重創(chuàng)中國(guó)創(chuàng)新藥的出海之路，前途一片黯淡。

對(duì)于這種論調(diào)，F(xiàn)DA前審評(píng)專(zhuān)家王亞平只同意其中的一小部分。“FDA的監(jiān)管比以前更加嚴(yán)格了，至少在癌癥藥物上比以前更加嚴(yán)格了，這點(diǎn)毋庸置疑。”

在王亞平看來(lái)，任何藥企初與FDA接觸都需要磨合期，現(xiàn)在也正是“大批中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)集中跟FDA接觸的初級(jí)階段”，這次信達(dá)在ODAC所遇到的挫折便是一次需要磨合期的體現(xiàn)。“面對(duì)監(jiān)管層的政策調(diào)整，中國(guó)創(chuàng)新藥企應(yīng)該思考的是如何在磨合中調(diào)整自己的獲批策略，做好預(yù)案應(yīng)對(duì)可能的挑戰(zhàn)。實(shí)際上，目前至少有25個(gè)完全或主要基于來(lái)自中國(guó)臨床數(shù)據(jù)的申請(qǐng)計(jì)劃進(jìn)行提交或正在被FDA審批。王亞平對(duì)此表示擔(dān)憂，”如果都是像PD-1一樣在美國(guó)市面上已經(jīng)有很多同類(lèi)產(chǎn)品的情況，只是以單一中國(guó)臨床數(shù)據(jù)提交，后面的路應(yīng)該會(huì)比較艱難了。

不過(guò)，他同時(shí)是“喜憂參半”的，“這幾年中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展迅速，這么多中國(guó)企業(yè)出海了，說(shuō)明臨床試驗(yàn)質(zhì)量也有了極大提高，這是對(duì)于我們整個(gè)產(chǎn)業(yè)多年努力和中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)改革成果的一個(gè)肯定。”

信達(dá)所遇到的挫折，既是中國(guó)創(chuàng)新藥在當(dāng)前所處階段必然要經(jīng)歷的成長(zhǎng)過(guò)程，也是中國(guó)創(chuàng)新藥企進(jìn)入下一階段必須要勇敢邁出的一步。創(chuàng)新不是一蹴而就，拔苗助長(zhǎng)，藥企在成長(zhǎng)，資本市場(chǎng)也要成長(zhǎng)，每一個(gè)人都要成長(zhǎng)，挫折是常態(tài)，以一顆更從容和平常的心來(lái)對(duì)待。

02

已駛?cè)肓舜笱?/strong>

中國(guó)的創(chuàng)新藥企，是有理想的。

一年前，E藥經(jīng)理人在訪問(wèn)醫(yī)藥行業(yè)頭部的36家創(chuàng)新藥企的CEO和科學(xué)家關(guān)于未來(lái)十年暢想時(shí)，得到了同一個(gè)答案：打造世界級(jí)中國(guó)創(chuàng)新藥企，見(jiàn)證中國(guó)創(chuàng)新藥惠及全球患者。

他們甚至在數(shù)字上達(dá)到共識(shí)：中國(guó)將有超過(guò)10個(gè)原創(chuàng)新藥(FIC)在全球同步上市，并逐步被全球認(rèn)同；中國(guó)將有1~2家創(chuàng)新藥企躋身全球TOP20藥企榜單，包括可能通過(guò)海外并購(gòu)形成的藥企。

當(dāng)前國(guó)內(nèi)多數(shù)已出海的創(chuàng)新藥企均處于將產(chǎn)品License out和在海外設(shè)置臨床團(tuán)隊(duì)或者自主開(kāi)展國(guó)際多中心臨床研究這兩個(gè)階段。國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)是藥企國(guó)際化必須要闖過(guò)的第一關(guān)，早從2014年~2015年開(kāi)始就有最先一批創(chuàng)新藥企開(kāi)始試水。據(jù)科睿唯安的數(shù)據(jù)，2015年時(shí)國(guó)內(nèi)僅在海外的14個(gè)國(guó)家開(kāi)展臨床，項(xiàng)目總數(shù)只有48項(xiàng)。而到了2019年，中國(guó)藥企在海外臨床試驗(yàn)的布局國(guó)家已超過(guò)50個(gè)，累計(jì)項(xiàng)目總數(shù)超過(guò)340個(gè)。

以信達(dá)、百濟(jì)為代表的中國(guó)創(chuàng)新藥企已經(jīng)出發(fā)了，走在前面。雖然開(kāi)辟必然是艱難的，但也是中國(guó)創(chuàng)新藥出海積累實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)必要的“墊腳石”。

信達(dá)相關(guān)負(fù)責(zé)人就表示此次PD-1出海所遇到的波折，也是信達(dá)管線后續(xù)更多產(chǎn)品走向全球化必不可少的嘗試和經(jīng)驗(yàn)。申報(bào)幫助信達(dá)建立了完整的海外申報(bào)流程平臺(tái)，積累了與海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通、與跨國(guó)藥企學(xué)習(xí)、與第三方機(jī)構(gòu)實(shí)戰(zhàn)等大量海外申報(bào)經(jīng)驗(yàn)。“與FDA的交流讓我們更加確定了創(chuàng)新出海的道路是走得通的，而且更加清晰該怎么走。”

不過(guò)也不得不承認(rèn)，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的全球化之路才剛剛開(kāi)始，從國(guó)際認(rèn)可藥品標(biāo)準(zhǔn)邁向國(guó)際商業(yè)化進(jìn)程任重而道遠(yuǎn)。

從目前來(lái)看，國(guó)內(nèi)藥企在國(guó)際多中心臨床上主要存在兩方面問(wèn)題：一是企業(yè)對(duì)海外不同市場(chǎng)的法規(guī)理解不深入，對(duì)項(xiàng)目方案設(shè)計(jì)中可能的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不是很充分，包括海外對(duì)一些實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)和方法學(xué)方面的要求可能更高，之前國(guó)內(nèi)做出來(lái)的數(shù)據(jù)，未必能用到海外申報(bào)。有的項(xiàng)目可能已開(kāi)始臨床啟動(dòng)，資金投入也很大，但在和歐盟或美國(guó)藥監(jiān)部門(mén)進(jìn)一步的溝通后，才發(fā)現(xiàn)之前的設(shè)想有一些“硬傷”，導(dǎo)致后續(xù)的研發(fā)策略要有很大的改動(dòng)。

二是藥廠與研發(fā)外包的各個(gè)合作方之間的溝通合作，其實(shí)是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的系統(tǒng)性工程，涉及到不同領(lǐng)域的很多企業(yè)以及相應(yīng)的法規(guī)。對(duì)于本土企業(yè)出海的國(guó)際多中心項(xiàng)目，一個(gè)項(xiàng)目在計(jì)劃、實(shí)施、出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，什么時(shí)間點(diǎn)要和哪些stakeholder溝通和確認(rèn)什么事項(xiàng)，先后的次序以及重要等級(jí)，這些對(duì)項(xiàng)目組成員的要求是非常高的。經(jīng)驗(yàn)不足，溝通不到位，非常容易延誤項(xiàng)目，甚至引起各團(tuán)隊(duì)之間的矛盾和不信任感，這也勢(shì)必更影響合作的質(zhì)量。目前來(lái)看，無(wú)論是藥企還是CRO，真正具備全局觀和優(yōu)秀溝通能力的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人還是很稀缺的。

業(yè)內(nèi)也一致認(rèn)同，國(guó)際化不是簡(jiǎn)單地把中國(guó)創(chuàng)新藥的權(quán)益轉(zhuǎn)讓出去，而是真正讓中國(guó)的創(chuàng)新藥在海外獲批、在國(guó)際市場(chǎng)上銷(xiāo)售，甚至通過(guò)并購(gòu)來(lái)壯大自己在國(guó)際上的地位。

03

中國(guó)新藥向外探索、突破

還應(yīng)該看到的是，道阻且長(zhǎng)中中國(guó)創(chuàng)新藥企所做的努力。

不論是在未達(dá)理想終點(diǎn)的開(kāi)拓藥業(yè)，還是仍在努力溝通等待消息的傳奇生物，抑或是沖鋒在前的信達(dá)生物，都會(huì)成為中國(guó)創(chuàng)新藥探索發(fā)展歷史中值得被記住的一頁(yè)。

遠(yuǎn)不止這些，還有一些變化也應(yīng)該被看見(jiàn)。

在產(chǎn)品輸出上，從2020年四大國(guó)產(chǎn)PD-1出海，到CD47單抗、SHP2抑制劑等潛在First in class的產(chǎn)品被跨國(guó)藥企青睞，再到國(guó)產(chǎn)ADC出海交易刷新的紀(jì)錄等等，這些都是中國(guó)創(chuàng)新藥企們過(guò)去多年沉淀結(jié)出的果實(shí)。

在國(guó)際多中心臨床上，中國(guó)僅在美國(guó)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)從2015年的15個(gè)迅速增長(zhǎng)到了2018年的60個(gè)，短短五年間中國(guó)創(chuàng)新藥已經(jīng)在美國(guó)生根發(fā)芽。而截至去年8月，在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)上登記的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)更是達(dá)到了1141項(xiàng)，占試驗(yàn)總數(shù)比例超過(guò)8%。

在人才國(guó)際化上，越來(lái)越多的創(chuàng)新藥企在海外自建了研發(fā)、臨床和注冊(cè)團(tuán)隊(duì)，并且通過(guò)在關(guān)鍵崗位上引進(jìn)海外高端人才，將海外團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)本土化，真正地去融合到全球的舞臺(tái)。據(jù)E藥經(jīng)理人不完全統(tǒng)計(jì)，自2021年1月1日至今，至少有15家本土企業(yè)引入海外高端人才。其中，任命首席醫(yī)學(xué)官6位、首席財(cái)務(wù)官2位；首席科學(xué)官、開(kāi)發(fā)官、運(yùn)營(yíng)官各1位；商務(wù)拓展負(fù)責(zé)人1位；副總裁及總裁級(jí)別5位。

其中也包括創(chuàng)新轉(zhuǎn)型較為成功的恒瑞，去年10月任命了Joseph E.Eid擔(dān)任恒瑞(美國(guó)、歐洲)首席醫(yī)學(xué)官。更早地在海外招兵買(mǎi)馬是一些國(guó)內(nèi)的生物新貴公司，譬如百濟(jì)和信達(dá)，其中百濟(jì)近一半高管都是海外面孔，信達(dá)更是吸引到了國(guó)際頂尖免疫學(xué)家劉勇軍的加盟，成立了信達(dá)國(guó)清院和美國(guó)實(shí)驗(yàn)室，僅在美國(guó)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)規(guī)模就已經(jīng)擴(kuò)展到了上百人。

在潛力候選產(chǎn)品上，中國(guó)創(chuàng)新藥國(guó)際多中心臨床中出現(xiàn)了越來(lái)越多的潛力的BIC/FIC項(xiàng)目，比如TIGIT單抗、CD47單抗、SHP2抑制劑、BCL-2抑制劑等等在全球臨床進(jìn)度都能沖進(jìn)全球前三/五。還有更多的新藥種子在路上，比如百濟(jì)龐大的臨床前候選管線，信達(dá)全球研發(fā)平臺(tái)國(guó)清院在研的80多個(gè)潛力FIC/BIC產(chǎn)品，以及在美國(guó)成功遞交的近十個(gè)新藥種子。同時(shí)針對(duì)Fast follow項(xiàng)目，一些熟悉海外注冊(cè)的藥企也采取了差異化的適應(yīng)癥進(jìn)行注冊(cè)，比如擅長(zhǎng)細(xì)胞凋亡、熟悉海外政策的亞盛醫(yī)藥，面對(duì)已有上市藥物將自己的海外臨床方案設(shè)置成競(jìng)品耐藥后使用的適應(yīng)癥，從而巧妙地規(guī)避競(jìng)爭(zhēng)。

這些變化不應(yīng)被掩蓋，中國(guó)創(chuàng)新藥企從各個(gè)方向的突破，失敗也好成功也罷，對(duì)于中國(guó)生物制藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展都是添磚加瓦。

（文章來(lái)源：E藥經(jīng)理人）