5月16日，華東醫(yī)藥公告稱，全資子公司杭州中美華東制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“中美華東”）收到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“FDA”）通知，中美華東申報(bào)的HDM1002片的新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)（IND 編號(hào)：164262），同意開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)。

(相關(guān)資料圖)

公告顯示，HDM1002片是由中美華東自主研發(fā)的小分子藥物，是一款具有口服活性、強(qiáng)效、高選擇性的GLP-1（胰高糖素樣肽-1，glucagon-like peptide-1，是一種主要由腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生的激素）受體小分子完全激動(dòng)劑。此外，HDM1002片是一款中美雙報(bào)產(chǎn)品，其在中國(guó)的IND申請(qǐng)已于今年2月遞交。

臨床前研究顯示，HDM1002可強(qiáng)效激活GLP-1受體，誘導(dǎo)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）產(chǎn)生，具有強(qiáng)效的改善糖耐受、降糖和減重作用并且顯示出良好的安全性。截至目前，華東醫(yī)藥沒(méi)有公開(kāi)此類研究的數(shù)據(jù)。

目前，司美格魯肽大火，GLP-1靶點(diǎn)及相關(guān)在研藥物備受關(guān)注。不過(guò)，口服GLP-1藥物實(shí)則有兩類開(kāi)發(fā)方向。一個(gè)是熟悉程度較高的口服大分子藥物，開(kāi)發(fā)關(guān)鍵點(diǎn)在于如何幫助大分子蛋白實(shí)現(xiàn)吸收。

已有的案例是口服司美格魯肽。今年一季度，司美格魯肽口服藥銷售額漲幅超100%，顯示了其的吸金能力。這也給同類產(chǎn)品的研發(fā)施加了足量的激勵(lì)。但它的不足也顯而易見(jiàn)。一方面，作為多肽類大分子，通常會(huì)被胃酸破壞失活，也就會(huì)引發(fā)生物利用度低、藥物成本高的問(wèn)題；另一方面，這樣的復(fù)合結(jié)構(gòu)需要清晨空腹或者進(jìn)餐前半小時(shí)服用，可能會(huì)影響患者的用藥依從性。

當(dāng)前，司美格魯肽口服片僅0.4%-1%的生物利用度一直遭到業(yè)內(nèi)質(zhì)疑?；颊咝枰咳湛诜?次，才能維持穩(wěn)定的血藥濃度，用藥劑量遠(yuǎn)超皮下的司美格魯肽。但在減肥風(fēng)潮下，花錢買瘦已是見(jiàn)怪不怪。

口服GLP-1之中，另一個(gè)方向就是華東醫(yī)藥當(dāng)前公告的口服小分子結(jié)構(gòu)GLP-1藥物。和口服大分子GLP-1藥物相比，口服小分子GLP-1的特點(diǎn)在于分子量小且服藥不受飲食和劑量的限制。

不過(guò)，口服小分子GLP-1藥物的開(kāi)發(fā)絕非易事。首先，該類藥物的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)就不容易。

據(jù)行業(yè)媒體醫(yī)藥魔方報(bào)道，寧康瑞珠創(chuàng)始人熊豫生和關(guān)洪平在介紹口服小分子GLP-1藥物的研發(fā)難點(diǎn)時(shí)提及，GLP-1受體屬于B1類G蛋白偶聯(lián)受體（指G protein-coupled receptor, GPCR，參與調(diào)節(jié)體內(nèi)的血糖水平，是業(yè)界公認(rèn)的2型糖尿病和肥胖癥治療靶點(diǎn)），它們的天然配體都是蛋白質(zhì)荷爾蒙，因?yàn)镚LP-1受體小分子激動(dòng)劑理論上可以模擬GLP-1藥物的所有療效，其小分子激動(dòng)劑的篩選經(jīng)過(guò)了非常曲折的過(guò)程。

簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)便是，小分子GLP-1R激動(dòng)劑的篩選難度不言而喻，能拿到高活性的候選產(chǎn)品已是突破。

此外值得一提都是，由于生物利用度的問(wèn)題，這也導(dǎo)致與生物制劑相比，口服產(chǎn)品所需的原料藥量要大的多，這也對(duì)企業(yè)的產(chǎn)能以及相對(duì)的商業(yè)價(jià)值提出了挑戰(zhàn)。

除了結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，藥物的開(kāi)發(fā)還需經(jīng)歷臨床檢驗(yàn)。但在這一階段內(nèi)，一些藥企的研發(fā)過(guò)程也暴露了一些風(fēng)險(xiǎn)。

在這一領(lǐng)域，輝瑞和進(jìn)度靠前。此前，來(lái)自輝瑞的Danuglipron（PF-06882961）是第一個(gè)完成1期臨床試驗(yàn)的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑。目前為止，除了Danuglipron（PF-06882961），輝瑞還有一個(gè)化合物在臨床實(shí)驗(yàn)階段，即PF-07081532。

2022年9月21日，輝瑞在歐洲糖尿病協(xié)會(huì)（EASD）年會(huì)上公布了兩個(gè)化合物在2型糖尿病患者中的I期和II期結(jié)果，但輝瑞在會(huì)議匯報(bào)中提到僅會(huì)將其中一個(gè)化合物推進(jìn)到III期臨床，具體選哪一個(gè)化合物可能有口服用藥頻率和安全性方面的考慮。

通過(guò)輝瑞公布在ClinicalTrial.gov上的結(jié)果分析，在三個(gè)II期臨床實(shí)驗(yàn)中，PF-06882961均有增加患者舒張壓的趨勢(shì)，此外也有增加轉(zhuǎn)氨酶的傾向即肝毒風(fēng)險(xiǎn)。并且，輝瑞在該項(xiàng)目很早就公布了PF-06882961的化合物結(jié)構(gòu)，這在大藥企的藥物開(kāi)發(fā)階段也屬于反常舉動(dòng)。

由此可見(jiàn)，雖然是最早一批吃螃蟹的人，但輝瑞在這個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)度也不順利。而除了輝瑞，還有別的公司也遇到過(guò)阻礙。例如，美國(guó)藥企vTv Therapeutics。該公司也是華東醫(yī)藥的合作方，華東醫(yī)藥的TTP273就是從vTv Therapeutics這里授權(quán)來(lái)的。但海外研究顯示，TTP273的臨床數(shù)據(jù)也不及預(yù)期。

并且，在vTv Therapeutics該公司內(nèi)部，其本來(lái)還有一款口服小分子GLP-1藥物TTP05 4在2012年進(jìn)入了臨床研究，但在2015年公司經(jīng)戰(zhàn)略性評(píng)估后被放棄了。

并且，據(jù)華東醫(yī)藥5月12日公開(kāi)的投資者關(guān)系活動(dòng)記錄表，TTP273目前已完成臨床Ⅱ期，而現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，HDM1002較TTP273在藥效、活性、生物利用度、生產(chǎn)難度和成本等方面存在一定提升潛力。該公司提示，由于其在糖尿病領(lǐng)域研發(fā)項(xiàng)目眾多，其會(huì)依據(jù)自生資源選擇更適宜推進(jìn)的項(xiàng)目，但這也在一定程度上暗示了TTP273或許會(huì)遭遇淘汰的命運(yùn)。

這些都顯示了口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑想要成為“現(xiàn)金牛”并不容易。截至目前，全球尚無(wú)口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑藥物上市。

目前在這一領(lǐng)域，禮來(lái)在今年4月27日啟動(dòng)口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑治療II型糖尿病、肥胖的III期ACHIEVE-4試驗(yàn)，這是口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑在全球范圍內(nèi)的第一項(xiàng)注冊(cè)性臨床。國(guó)內(nèi)公司中，信立泰、銳格醫(yī)藥產(chǎn)品的話題度較高。此外，誠(chéng)益生物、碩迪生物、先為達(dá)生物、聞泰醫(yī)藥、德睿智藥等企業(yè)也有布局。

（文章來(lái)源：界面新聞）

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