肝病藥物熊去氧膽酸“終結(jié)”新冠？專家稱尚無大規(guī)模臨床證據(jù)支撐

來源：澎湃新聞時(shí)間：2022-12-08 19:39:07

“這個(gè)研究挺有意思的，發(fā)現(xiàn)了一種藥物在一個(gè)新的領(lǐng)域的用法?？茖W(xué)家的創(chuàng)意和研究思路都很好，但熊去氧膽酸預(yù)防新冠之路是否能進(jìn)一步走下去，我持比較謹(jǐn)慎的態(tài)度?！?2月8日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科主任醫(yī)師楊欣榮對(duì)澎湃科技記者說。

(資料圖)

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2022 年 12 月 6 日，英國劍橋大學(xué)Fotios Sampaziotis等人在《自然》(Nature)雜志發(fā)表了題為“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”的研究論文。研究結(jié)果顯示，一種用于治療一類肝病的現(xiàn)有藥物——熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid， UDCA)，可以關(guān)閉新冠病毒進(jìn)入人體的“大門”——ACE2受體，從而預(yù)防COVID-19，并具有預(yù)防新冠病毒的未來新變種以及可能出現(xiàn)的其他冠狀病毒的潛力。

關(guān)閉新冠病毒進(jìn)入人體的通道

已有研究表明，新冠病毒主要通過其表面刺突蛋白與人體細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)感染。刺突蛋白是新冠病毒識(shí)別宿主細(xì)胞的蛋白，也是人體免疫系統(tǒng)的主要攻擊目標(biāo)，ACE2是新冠病毒的主要進(jìn)入受體。

為了研究ACE2的功能以及它如何影響病毒感染，劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)使用人類細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中創(chuàng)建了類器官(一種體外生長的、部分與人體器官具有相同功能的3D組織結(jié)構(gòu))，來模擬不同的器官。通過類器官實(shí)驗(yàn)，劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)偶然發(fā)現(xiàn)阻斷一種名為法尼醇X受體(FXR)的膽酸敏感蛋白，減少了細(xì)胞表面ACE2的量。FXR在肝臟中大量存在，也存在于身體的其他部位。

隨后，劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)用一種名為熊去氧膽酸(UDCA)的藥物處理類器官，發(fā)現(xiàn)它可以阻斷FXR5并用于治療一些肝臟疾病。UDCA降低了人肺、腸和肝類器官模型中細(xì)胞的ACE2水平，減少了SARS-CoV-2感染。

接下來，為了在活體動(dòng)物中證實(shí)以上發(fā)現(xiàn)，劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)將UDCA用于倉鼠。研究發(fā)現(xiàn)，用熊去氧膽酸治療的倉鼠得到了保護(hù)，免受當(dāng)時(shí)出現(xiàn)的新變種Delta的侵害。

下一步，為了驗(yàn)證熊去氧膽酸是否對(duì)暴露于新冠病毒的人類肺部有效，劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)取了一對(duì)不適合移植的捐贈(zèng)肺，用呼吸機(jī)讓它們在體外呼吸，并用泵讓類似血液的液體在肺中循環(huán)，以保持器官的功能，同時(shí)可以對(duì)它們進(jìn)行研究。研究團(tuán)隊(duì)讓兩個(gè)肺都暴露于 SARS-CoV-2中，其中一個(gè)肺被給予熊去氧膽酸。結(jié)果與研究團(tuán)隊(duì)的預(yù)期相符：接受熊去氧膽酸的肺沒有被感染，另一個(gè)肺被感染了。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證熊去氧膽酸在預(yù)防人體感染新冠病毒中的作用，劍橋大學(xué)招募了8名健康的志愿者，對(duì)他們的鼻拭子進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)病毒進(jìn)入體內(nèi)的主要入口點(diǎn)——鼻細(xì)胞中的ACE2水平降低了。這說明UDCA在理論上增加了人們對(duì)新冠病毒的抵抗力。

鑒于UDCA在臨床中被廣泛使用，劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)查詢了現(xiàn)有數(shù)據(jù)，以比較服用UDCA治療肝臟疾病的人與未服用UDCA人感染COVID-19的可能性。數(shù)據(jù)表明，服用UDCA的人比未接受該藥物的人患嚴(yán)重COVID-19的可能性較小。

研究團(tuán)隊(duì)樂觀地認(rèn)為，UDCA已被廣泛使用，易于獲取，非專利且易于制造和存儲(chǔ)，有望成為一種安全、低成本的新冠療法。由于它不針對(duì)免疫系統(tǒng)或病毒本身，因此對(duì)免疫系統(tǒng)較弱的人也有效。此外，由于ACE2是許多此類病毒的門戶，它也可能在未來的冠狀病毒大流行中有效。他們建議將UDCA與疫苗接種一起使用，而不是取代疫苗。

熊去氧膽酸預(yù)防新冠前景有多樂觀？

據(jù)媒體報(bào)道，該論文發(fā)表后，12月7日，熊去氧膽酸概念股大漲，科創(chuàng)板上市公司宣泰醫(yī)藥(688247)，共同藥業(yè)、廣生堂、上海凱寶、福安藥業(yè)等紛紛大幅沖高。不過當(dāng)日，宣泰醫(yī)藥發(fā)布的風(fēng)險(xiǎn)提示公告中說明，“近日熊去氧膽酸用于預(yù)防新冠病毒感染的研究報(bào)道，尚未進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，能否用于新冠病毒預(yù)防及感染存在重大不確定性。公司熊去氧膽酸膠囊產(chǎn)品不涉及新冠病毒預(yù)防及感染的治療。公司熊去氧膽酸膠囊產(chǎn)品已于2022年11月底實(shí)現(xiàn)商業(yè)化供貨，目前產(chǎn)銷情況正常，未出現(xiàn)銷售規(guī)模大幅增長，預(yù)計(jì)短期內(nèi)不會(huì)對(duì)公司業(yè)績產(chǎn)生重大影響”。

熊去氧膽酸是一種什么藥？究竟是否可以預(yù)防新冠病毒？12月8日，澎湃科技連線復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科、復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所主任醫(yī)師楊欣榮，回答上述問題。楊欣榮長期從事肝腫瘤外科、肝移植及基礎(chǔ)研究，專注肝癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)研究，包括腫瘤干細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA和PDX模型等。

他向澎湃科技介紹，在肝臟外科，熊去氧膽酸主要用于改變膽汁的粘稠度、飽和性，讓膽汁更加容易分泌和排出。臨床上主要用于肝病患者，常用來作為利膽的藥物。對(duì)于患有膽道結(jié)石的患者，可能具有溶石的作用，但目前主要作用還是在于前者。這款藥物的安全性較好，副作用不大，常規(guī)劑量的使用對(duì)于人體基本沒有傷害。此外，該藥物已經(jīng)過了專利期，國內(nèi)存在不少仿制藥，具有比較強(qiáng)的可及性。

但它對(duì)新冠病毒不一定有效。“從理論上講，這款藥物可以關(guān)閉新冠病毒進(jìn)入人體的通道，是可行的。但真正應(yīng)用于臨床，還面臨著很多的問題?！睏钚罉s說。

他指出，熊去氧膽酸可能可以用于預(yù)防新冠的結(jié)論還只是在實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的結(jié)果，是否真正有效還不一定。研究團(tuán)隊(duì)目前只進(jìn)行了非常小規(guī)模的8例患者的人體試驗(yàn)。如果要應(yīng)用于臨床，還需要更多人體試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，需要做隨機(jī)、雙盲的試驗(yàn)。但是做臨床研究可能并不容易，是否有人愿意參加是個(gè)問題，可能還需要考慮到種族和人群的差異。

另一方面，楊欣榮認(rèn)為，雖然常規(guī)少量服用熊去氧膽酸是安全的，例如平時(shí)醉酒后可以少量服用這款藥物以促進(jìn)酒精代謝，但當(dāng)它用于防治新冠病毒時(shí)，臨床上需要使用多大的劑量，是否可以達(dá)到目前在實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞里達(dá)到的濃度，以及是單獨(dú)使用即可，還是需要結(jié)合其它藥物，都還需要科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪M(jìn)一步臨床研究來說明。“這可能需要全世界臨床研究實(shí)力雄厚的單位聯(lián)合起來才能完成。”楊欣榮說。

他還表示，現(xiàn)在ACE2抑制劑其實(shí)有很多種，比如一些降壓藥，但它們是否可以有效地調(diào)控這個(gè)新冠病毒進(jìn)入人體的“開關(guān)”，并未被明確。

楊欣榮也注意到了熊去氧膽酸藥物相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)概念股大漲的新聞，他表示，這可能是一種炒作，對(duì)于這款藥物，大家要保持理性和謹(jǐn)慎的關(guān)注，“可以關(guān)注進(jìn)一步的研究結(jié)果，但不推薦跟風(fēng)購買”。

近日，中國優(yōu)化疫情防控措施，公眾對(duì)與新冠防治相關(guān)的藥物十分關(guān)注，網(wǎng)上盛傳“新冠疫情囤藥順序圖”。楊欣榮表示，可以適當(dāng)準(zhǔn)備一些藥物，但目前還沒有專門針對(duì)新冠病毒的抗病毒藥物，針對(duì)感染新冠所產(chǎn)生的發(fā)燒、咳嗽、頭痛等對(duì)癥地進(jìn)行準(zhǔn)備即可，不必過分緊張，最重要的還是增強(qiáng)自身抵抗力。