7月25日，河南真實(shí)生物科技有限公司(以下簡(jiǎn)稱“真實(shí)生物”)阿茲夫定片(Azvudine，簡(jiǎn)稱FNC)增加治療新冠病毒性肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)附條件獲批上市，成為國(guó)內(nèi)首款獲批上市的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥。當(dāng)日，復(fù)星醫(yī)藥火速發(fā)布公告稱，與真實(shí)生物簽訂《戰(zhàn)略合作協(xié)議》，推進(jìn)雙方聯(lián)合開(kāi)發(fā)。

(資料圖)

此前的7月15日，真實(shí)生物在其公眾號(hào)宣布，阿茲夫定片治療新型冠狀病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果達(dá)到預(yù)期，近日已正式向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交上市申請(qǐng)。

文中介紹，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時(shí)間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達(dá)到臨床優(yōu)效結(jié)果；在抑制新冠病毒作用方面，具有抑制新冠病毒活性的作用，病毒清除時(shí)間為5天左右；在安全性方面，總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未增加受試者風(fēng)險(xiǎn)。

但截至目前，阿茲夫定治療新冠病毒的三項(xiàng)注冊(cè)研究最終臨床結(jié)果尚未公布。業(yè)內(nèi)專家指出，老藥新用的好處在于可以降低藥物管理的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)產(chǎn)制藥的價(jià)格相對(duì)而言也低一些。不過(guò)，由于阿茲夫定新冠三期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是“改善臨床癥狀”，而非降低“全因死亡率”，因此算不上特效藥。

首個(gè)獲批上市國(guó)產(chǎn)新冠口服藥

據(jù)國(guó)家藥品管理監(jiān)督局網(wǎng)站消息，7月25日，國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批，附條件批準(zhǔn)河南真實(shí)生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)。

文中介紹，該產(chǎn)品是我國(guó)自主研發(fā)的口服小分子新冠病毒肺炎治療藥物。2021年7月20日，國(guó)家藥監(jiān)局已附條件批準(zhǔn)本品與其他逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)用治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。此次為附條件批準(zhǔn)新增適應(yīng)癥，用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)成年患者?；颊邞?yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)用藥。國(guó)家藥監(jiān)局要求上市許可持有人繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)研究工作，限期完成附條件的要求，及時(shí)提交后續(xù)研究結(jié)果。

真實(shí)生物公眾號(hào)介紹，該公司成立于2012年，注冊(cè)地位于河南平頂山，聚焦抗病毒、抗腫瘤、心腦血管等創(chuàng)新藥物的研發(fā)。該公司CEO兼CSO杜錦發(fā)“對(duì)創(chuàng)新藥的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)30余年，曾發(fā)明并領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)發(fā)丙肝治愈藥‘索非布韋’”。

阿茲夫定(FNC)是全球首個(gè)艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶與輔助蛋白Vif雙靶點(diǎn)抑制劑藥物，也是國(guó)內(nèi)首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病毒口服藥物。2022年1月19日，真實(shí)生物已取得了藥品生產(chǎn)許可；4月，該公司旗下產(chǎn)品阿茲夫定片完成藥品備案。

光明日?qǐng)?bào)2021年11月18日刊文介紹，針對(duì)新冠肺炎，阿茲夫定在細(xì)胞水平和動(dòng)物水平具有良好的抗新冠病毒活性，正在中國(guó)、巴西、俄羅斯開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

真實(shí)生物公眾號(hào)截圖。

2022年7月15日，真實(shí)生物在其公眾號(hào)宣布，阿茲夫定片治療新型冠狀病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果達(dá)到預(yù)期，近日已正式向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交上市申請(qǐng)。

文中介紹，關(guān)鍵Ⅲ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時(shí)間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達(dá)到臨床優(yōu)效結(jié)果；在抑制新冠病毒作用方面，具有抑制新冠病毒活性的作用，病毒清除時(shí)間為5天左右；在安全性方面，總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未增加受試者風(fēng)險(xiǎn)。

文中稱，阿茲夫定藥物發(fā)明人、現(xiàn)鄭州大學(xué)副書(shū)記、副校長(zhǎng)常俊標(biāo)教授表示：“阿茲夫定作為一種抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)的核苷類似物，能特異性作用于新冠病毒RdRp，從而抑制病毒復(fù)制，其藥物靶向性強(qiáng)?！敝袊?guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究院蔣建東院士表示：“阿茲夫定有明顯的抗新冠病毒作用，對(duì)臨床輕重癥患者均有效，阿茲夫定通過(guò)一個(gè)標(biāo)本兼治的分子機(jī)理治療新冠，這是它與眾不同的生物學(xué)特點(diǎn)。”

不久前，?？?biāo)接受河南廣播電視臺(tái)采訪時(shí)說(shuō)，“針對(duì)不同的新冠肺炎病毒變異株(阿爾法、貝塔、德?tīng)査?、奧密克戎等)，阿茲夫定具有用量非常小、治療效果好、病毒下降速度非?？斓奶攸c(diǎn)。”

就在國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)文后的7月25日晚，復(fù)星醫(yī)藥公告稱，公司與真實(shí)生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方將聯(lián)合開(kāi)發(fā)并由控股子公司復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獨(dú)家商業(yè)化阿茲夫定，合作領(lǐng)域包括新冠病毒、艾滋病治療及預(yù)防領(lǐng)域。

早在2020年2月就針對(duì)新冠開(kāi)展臨床試驗(yàn)

?？?biāo)此前接受媒體采訪時(shí)表示，阿茲夫定的研發(fā)始于2004年，“從目前的研究進(jìn)展來(lái)看，阿茲夫定的舞臺(tái)不只是艾滋病領(lǐng)域，還包括新冠病毒、手足口病毒的治療，這也是我們未來(lái)努力的方向?！?/p>

常俊標(biāo)指出，阿茲夫定有三大特點(diǎn)：一是與現(xiàn)在市場(chǎng)上的藥物(如3TC)不產(chǎn)生交叉耐藥，可解決耐藥性問(wèn)題；二是作為雙靶向藥物，可以阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶并可抑制艾滋病毒的Vif輔助蛋白；三是該藥物的靶向性強(qiáng)且長(zhǎng)效。

《阿茲夫定片治療新型冠狀病毒感染肺炎(COVID-19)的隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照臨床試驗(yàn)》。中國(guó)臨床試驗(yàn)中心官網(wǎng)截圖

澎湃新聞在中國(guó)臨床試驗(yàn)中心官網(wǎng)上查詢到，河南的光山縣人民醫(yī)院曾作為委托單位開(kāi)展一項(xiàng)《阿茲夫定片治療新型冠狀病毒感染肺炎(COVID-19)的隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照臨床試驗(yàn)》，注冊(cè)時(shí)間為2020年2月15日。該研究實(shí)施時(shí)間2個(gè)月，18歲及以上的對(duì)照入組人數(shù)共計(jì)20人，其中實(shí)驗(yàn)組10人口服給予阿茲夫定片劑(每日一次，每次5片)。

2020年8月和10月，這項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)論文發(fā)表于綜合性期刊《Advanced science》上。同月，?？?biāo)作為論文作者之一，在期刊雜志《Signal Transduction and Targeted Therapy》上刊登了一篇題為《Azvudine(FNC)：a promising clinical candidate for COVID-19 treatment(Azvudine (FNC)：一種頗有前景的 COVID-19 臨床治療候選藥物)》的研究論文，再一次提到該試驗(yàn)結(jié)果——

文中稱，初步臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿茲夫定可以縮短核酸轉(zhuǎn)陰(NANC)的時(shí)間。在實(shí)驗(yàn)組10例患者中，4天以內(nèi)的核酸轉(zhuǎn)陰率達(dá)到100%，而常規(guī)治療組28天內(nèi)的轉(zhuǎn)陰率為73%。試驗(yàn)也顯示阿茲夫定的耐受性良好，沒(méi)有藥物關(guān)聯(lián)引起的不良事件。

該論文總結(jié)稱，阿茲夫定的三磷酸可以嵌入新冠病毒的RNA合成過(guò)程中并抑制相關(guān)的聚合酶，最終終止RNA鏈的合成和病毒復(fù)制。總體而言，這是一種安全有效的核苷類候選藥物，用于治療輕度和常見(jiàn)的COVID-19，也顯示出治療重癥 COVID-19的前景。數(shù)據(jù)還表明，重新利用現(xiàn)有的廣譜抗病毒藥物是一種可行且有前景的新冠治療策略。

澎湃新聞在全球生命科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域權(quán)威搜索引擎PubMed上搜索發(fā)現(xiàn)，與“Azvudine”相關(guān)的搜索結(jié)果共19條，最早為2009年發(fā)布的一篇化學(xué)合成相關(guān)論文。其中，包括前述3篇論文在內(nèi)，與SARS-COV-2(新冠病毒)相關(guān)的研究論文有5條，?？?biāo)均為作者之一。

澎湃新聞注意到，2021年12月在線發(fā)表的一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)2組共8只感染新冠病毒的普通獼猴展開(kāi)對(duì)照試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組4只猴子肺中的病毒載量更低。其中一項(xiàng)隨機(jī)單臂試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，31名陽(yáng)性患者口服藥物后，病毒核糖核酸在 3.29±2.22天內(nèi)100% 轉(zhuǎn)陰(范圍：1-9 天)，100%的出院率則為9.00 ± 4.93天(范圍：2-25天)，其中5人出現(xiàn)輕微短暫的頭暈、惡心等副作用。

該研究認(rèn)為，動(dòng)物口服阿茲夫定可以很大程度上將藥物“以活性形式”集中在胸腺中，有效抑制新冠病毒在體內(nèi)的復(fù)制，保持并促進(jìn)胸腺免疫功能，并快速治愈新冠患者(正在申請(qǐng)專利)。該論文作者還包括蔣建東院士、真實(shí)生物杜錦發(fā)等人。

2022年2月，?？?biāo)單獨(dú)署名發(fā)表于美國(guó)化學(xué)會(huì)旗下刊物《Accounts of Chemical Research(化學(xué)研究評(píng)述)》的論文介紹了4-修飾核苷在抗病毒療法中的治療前景，并稱阿茲夫定已在不同國(guó)家開(kāi)展COVID-19 患者3期臨床試驗(yàn)(臨床試驗(yàn)編號(hào)：NCT04668235 和 NCT04425772)，治愈了幾乎所有患者的COVID-19疾病，并顯示出比瑞德西韋更好的治療效果。

專家：如僅僅“改善臨床癥狀”算不上特效藥

真實(shí)生物Ⅲ期臨床試驗(yàn)包括800多例入組患者，涵蓋了新冠肺炎病例的輕癥、中癥及重癥，以病毒載量和臨床獲益作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。但截至目前，阿茲夫定治療新冠病毒的三項(xiàng)注冊(cè)研究最終臨床結(jié)果尚未公布。

病毒學(xué)家常榮山向澎湃新聞表示，臨床上廣泛使用的核苷類抗病毒藥物可能具有治療新冠的潛力。阿茲夫定是一款2004年研發(fā)的抗艾滋病藥物，老藥新用的好處在于可以降低藥物管理的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)產(chǎn)制藥價(jià)格相對(duì)而言也低一些。

但他指出，在前述阿茲夫定相關(guān)論文中，試驗(yàn)樣本過(guò)少，無(wú)法保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量和結(jié)果，會(huì)存在誤差。同時(shí)，該藥物新冠Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是“改善臨床癥狀”，而不是降低“全因死亡率”。就是說(shuō)，這不是治療新冠、殺死病毒的特效藥，算不上是廣譜抗病毒藥物。因此，就目前新冠病毒變異株的發(fā)展趨勢(shì)和人體免疫系統(tǒng)的特點(diǎn)來(lái)看，缺乏明確的臨床意義，“這是最大的問(wèn)題，因?yàn)闊o(wú)論如何，藥物治療的主要需求始終是降低重癥，減少死亡率。”

今年2月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(下稱“指導(dǎo)原則”)指出，在輕型、普通型新冠肺炎治療研究中，首先推薦在適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)(例如，至少 28 天)發(fā)展為重型、危重型的發(fā)生率或全因死亡率作為主要療效終點(diǎn)，也可選擇在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)評(píng)估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間。

免疫學(xué)學(xué)者周葉斌向澎湃新聞表示，HIV和新冠病毒的差異很大，HIV的藥物都是針對(duì)HIV去優(yōu)化篩選的，和HIV上的靶點(diǎn)結(jié)合能力好，廣譜性不是強(qiáng)項(xiàng)，往往應(yīng)對(duì)新冠就沒(méi)那么突出，“像瑞德西韋目前對(duì)新冠病毒的抑制程度還是差了一些，畢竟不是專門(mén)針對(duì)冠狀病毒研發(fā)的藥物?！?/p>

同時(shí)，HIV藥物需要長(zhǎng)期服用，而新冠藥物則是短期，數(shù)據(jù)上也會(huì)差異。但目前阿茲夫定公布的新冠臨床試驗(yàn)信息非常少，特別是缺少一些必要的數(shù)據(jù)，因此無(wú)法具體判斷，但從過(guò)往的數(shù)據(jù)來(lái)看，“不算一個(gè)安全性數(shù)據(jù)積累很久的藥物?！彼f(shuō)。

周葉斌還提到，根據(jù)阿茲夫定在2021年7月的一項(xiàng)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的技術(shù)評(píng)審報(bào)告及該藥物說(shuō)明書(shū)，還要考慮該藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)遺傳毒性和生殖毒性的問(wèn)題，可能會(huì)存在潛在的嚴(yán)重安全問(wèn)題，需要密切關(guān)注。他舉例，新冠藥物“Molnupiravir(莫努匹拉韋)”在FDA上市審核時(shí)，其遺傳毒性成為重點(diǎn)討論話題，并在后續(xù)被嚴(yán)格限制使用，特別是孕婦與未成年人直接排除在外。

阿茲夫定藥物說(shuō)明書(shū)截圖

在今年2月舉行的中國(guó)藥學(xué)事業(yè)發(fā)展大會(huì)上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、中國(guó)工程院蔣建東院士同樣提到Molnupiravir的生殖毒性和致畸問(wèn)題。

不過(guò)，常榮山則認(rèn)為，阿茲夫定的目前的指導(dǎo)使用劑量很低，對(duì)于絕大多數(shù)的正常人群仍是安全用量范圍，無(wú)需過(guò)分擔(dān)心。

針對(duì)前述問(wèn)題，澎湃新聞多次致電真實(shí)生物方面，但截至發(fā)稿時(shí)仍未獲得回應(yīng)。

新冠新藥研發(fā)需面對(duì)耐藥性變異問(wèn)題

截至今年6月底，全球有2款小分子新冠口服藥被批準(zhǔn)上市，均是老藥新用。一個(gè)是默沙東的Molnupiravir，另一個(gè)是輝瑞制藥的Paxlovid——該藥物由活性抗病毒藥物Nirmatrelvir和可減緩Nirmatrelvir在體內(nèi)分解的化合物 Ritonavir 組成，并在今年2月得到中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)。

7月21日，日本病毒學(xué)團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇名為《抗體和抗病毒藥物對(duì)奧密克戎突變株BA.2.12.1、BA.4和BA.5的功效》的研究論文，稱小分子抗病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir)、莫努匹拉韋(Molnupirvir)和奈瑪特韋(Nirmatrelvir)可以有效抑制BA.2.12.1、BA.4和BA.5的活性。

研究同時(shí)表示，雖然幾種單克隆抗體并不能有效中和病毒或功效較低，但在實(shí)驗(yàn)中，組合使用該類藥物可以對(duì)病毒起到抑制作用。

蔣建東院士在前述中國(guó)藥學(xué)事業(yè)發(fā)展大會(huì)上還指出，目前全球共有約100種抗病毒藥物，我們需要面對(duì)的科學(xué)問(wèn)題有兩點(diǎn)：病毒的突發(fā)和耐藥。

然而，今年6月22日《Science》雜志刊文指出，近期種種逃逸性極強(qiáng)的新冠病毒變異株的出現(xiàn)以及一系列最新研究表明，諸如Paxlovid這樣口服藥物使用量的增長(zhǎng)，對(duì)病毒施加了選擇性壓力——新冠病毒已經(jīng)開(kāi)始朝著產(chǎn)生耐藥性的方向變異，并找到多種逃避新冠藥物的方法。

如文中援引比利時(shí)魯汶大學(xué)病毒學(xué)家Dirk Jochmans團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果，在使用12輪Nirmatrelvir治療后，新冠病毒累積了三個(gè)突變，并對(duì)Nirmatrelvir的敏感性降低了20倍(reduce 20-fold)，提示潛在的耐藥突變。

加州大學(xué)河濱分校的生物信息學(xué)專家Adam Godzik在研究工作中發(fā)現(xiàn)，一些突變已經(jīng)存在于感染冠狀病毒的人身，具有一定的靈活性，可以幫助病毒繞過(guò)藥物。

而羅格斯大學(xué)的藥物化學(xué)家Jun Wang及其同事在bioRxiv預(yù)印本平臺(tái)上發(fā)表的論文，證實(shí)了潛在的抗性突變正在不斷增加，并直言“抗性出現(xiàn)只是時(shí)間問(wèn)題”。

不過(guò)，即便如此，全球新冠肺炎藥物研發(fā)仍在如火如荼。常榮山展望稱，未來(lái)我們更需要一種對(duì)新冠病毒重要靶點(diǎn)(如3CLpro、RdRp)產(chǎn)生抑制作用并增加人體免疫能力的組合口服藥物，“至少包含2至3種口服藥物，像艾滋病的雞尾酒療法那樣，將死亡率降至0%”。

（文章來(lái)源：澎湃新聞）

關(guān)鍵詞： 新冠口服藥 改善臨床癥狀